Проведено исследование. В исследование были включены 30 больных с
хроническим гепатитом С, причем это были пациенты давшие обострение после
монотерапии интерфероном . 20 больных получали комбинацию интерферона и
ребетола, а остальные получали монотерапию интерфероном (они исходно имели
благоприятные прогностические факторы ответа на лечение по показателям
длительности инфицирования, по возрасту, по длительности болезни и по
стадии болезни). В результате на комбинированной терапии мы получили 50%
стойкого ответа (эти больные не имели благоприятных прогностических
факторов), который сохранялся в течение 12-15 месяцев. В группе
монотерапии стойкий ответ был получен у 40% больных.
Таким образом при хроническом гепатите С комбинация интерферона альфа
и ребетола может применяться от 6 до 12 месяцев. Эта комбинация необходима
у неответчиков на монотерапию интерфероном альфа, а также при комплексе
неблагоприятных прогностических факторов. Желательно проводить
комбинированное лечение у больных, давших обострение на начальный курс
монотерапии интерфероном альфа, а также у первичных, ранее не леченных
больных.
Известен новый препарат, который представляет собой соединение
интерферона с полиэтиленгликолем -ПегИнтерферон (ПегИнтрон). В результате
диаметр молекулы увеличился, и за счет этого удалось добиться задержки
присутствия интерферона в кровяном русле. Исследования, проведенные с
новым препаратом показали, что однократное введение препарата в дозе 1,5
мкг/кг веса (соответствует дозе интерферона 45 млн. МЕ) обеспечивает
сохранение концентрации интерферона в крови в течение недели. При этом
достигается увеличение противовирусной активности и уменьшение
антигенности (т.е. к ПегИнтрону не образуются антитела). ПегИнтрон более
эффективен, чем Интрон А, и побочных эффектов у него не больше, чем у
Интрона А.
Терапия интерфероном должна длиться не менее 12 месяцев. Причем это
лечение должно комбинироваться с введением ребетола.
Обязательными тестами контроля лечения являются определение
аминотрансфераз, маркеров репликации вирусов и морфологическое
исследование (его необходимо проводить до начала лечения, а после лечения
его проводят по необходимости).
Побочные эффекты интерферона хорошо известны, но наш опыт показывает,
что, например, цитопении встречаются редко и не следует их бояться.
Проблема образования антител к рекомбинантному интерферону в отношении
интрона А и ПегИнтрона неактуальна.
Основной принцип противовирусной терапии при хронических вирусных
заболеваниях печени заключается в том, что выбор препарата, его доза, ритм
и длительность введения определяется в зависимости от эффективности и
переносимости препарата и должны быть индивидуальными. |
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С
ПегИнтроном и РЕБЕТОЛОМ
Изучение эффективности противовирусной терапии (ПВТ)
хронического гепатита C (ХГC) и внедрение перспективных методов лечения в
последнее десятилетие позволило повысить уровень устойчивого ответа с 6%
при использовании препаратов интерферона альфа-2b (Интрона A) в
стандартном режиме (3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес) до 61% при
комбинированной терапии ПегИнтроном и Ребетолом в течение 12 мес.
Опыт лечения хронического
гепатита C противовирусными препаратами показал недостаточную
эффективность монотерапии интерфероном альфа (ИФНa): при 6-месячном курсе
устойчивый биохимический и вирусологический ответ с отсутствием RNA HCV в
сыворотке крови спустя 6 мес после окончания противовирусной терапии
отмечался лишь у 6-10% больных хронического гепатита C, вызванного
различными генотипами вируса гепатита С (HCV). Увеличение
продолжительности лечения Интроном A в стандартном режиме 3 млн МЕ 3 раза
в неделю до 12 мес позволило в среднем добиваться устойчивого ответа у
15-30% пациентов .Подбор кандидата для противовирусной терапии с учетом
низкой вирусной нагрузки, не 1-го генотипа HCV, молодого возраста,
женского пола и небольшой массы тела пациента; отсутствием синдрома
перегрузки железом, признаков цирроза печени при морфологическом ее
исследовании и коинфекции другими вирусами (ВИЧ, HBV, вирусами
герпесгруппы и др.), непродолжительного срока заболевания обеспечивал
более высокий устойчивый ответ (30-40%) в группе больных, получавших
монотерапию интерфероном альфа.
С середины 90-х годов прошлого века предпочтение в
лечении хронического гепатита C стали отдавать комбинированной терапии
интерфероном альфа и рибавирином - синтетическим аналогом нуклеозидов
(Ребетолом). Известно, что можно прогнозировать успех лечения хронического
гепатита C на основании результатов определения уровней RNA HCV после
первого месяца лечения. Случайная выборка из 60-и больных
хроническим гепатитом C после первого месяца монотерапии интерфероном
альфа в стандартном режиме была разделена на три группы: 1.-продолжавших
лечение интерфероном альфа 3 млн МЕ 3 раза в неделю, если у них исчезла
RNA HCV в сыворотке; 2.-получавших интерфероном альфа в стандартном режиме
в сочетании с Ребетолом 1000 мг/сут; 3.-получающих двойную дозу
интерфероном альфа (6 млн МЕ 3 раза в неделю) - если спустя месяц после
противовирусной терапии отсутствовал ранний вирусологический ответ на
монотерапию.
После 4 недель терапии 20% пациентов имели
вирусологический ответ, а 80% пациентов остались позитивными по RNA HCV.
Устойчивый ответ наблюдался у 42% больных с ранним вирусологическим
ответом, у 42% - без раннего вирусологического ответа, получавших
интерфероном альфа и Ребетол и только у 4% пациентов, получавших двойную
дозу интерфероном альфа (p = 0,006). Была отмечена эффективность включения
в терапию интерфероном альфа Ребетола и недостаточную эффективности
удвоения дозы интерфероном альфа, если не наблюдалось исчезновения RNA HCV
на ранних этапах терапии. Превалирование при хронического гепатита C
пациентов с 1b генотипом HCV и наличие у них низкого ответа на монотерапию
интерфероном альфа позволили рекомендовать комбинированное применение
интерфероном альфа и Ребетола как терапию выбора при первоначальном
лечении, а также для лечения не ответивших больных или с обострением после
монотерапии. Отмечено, что комбинированная терапия Ребетолом и
интерфероном альфа в высоких дозах превосходит результаты монотерапии
высокими дозами интерфероном альфа у больных хронического гепатита C,
инфицированных генотипом 1b HCV.
В другой случайной выборке 307 пациентов с хроническим
гепатитом C 1b генотипа в 3 группы: A - получавших 6 млн МЕ ИФНa 3 раза в
неделю в течение 6 мес и 3 млн МЕ 3 раза в неделю в последующие 6 мес; B -
10 млн МЕ интерфероном альфа 3 раза в неделю в течение 3 мес, 6 млн МЕ 3
раза в неделю - 3 мес, 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение последующих 6
мес; C - интерфероном альфа по схеме группы A в комбинации с Ребетолом в
течение 4, 6 или 12 мес. Устойчивый вирусологический ответ спустя 6 мес
после окончания противовирусной терапии достоверно чаще отмечен в
группе C, чем в группах A или B (32,8%, 16,9%
и 14,1% соответственно, p < 0,003), причем среди пациентов, получавших
комбинированную 12-месячную терапию, устойчивый биохимический и
вирусологический ответ встречался в 45,2% по сравнению с 25,4% случаев в
группе с 4- и 6-месячной комбинированной терапией (p = 0,05). Т.о., у
пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, комбинация высоких доз
интерферона альфа (6 млн МЕ) и Ребетола в течение 12 мес явилась наилучшим
вариантом лечения, сопровождавшегося высокой частотой устойчивого ответа.
В последующем наряду с применением высоких доз стали использовать режим
ежедневного введения Интрона A, что приводило к устойчивому ответу у 50%
пациентов. Пути дальнейшей оптимизации противовирусной терапии отражены в
таблице 1.
Пути оптимизации лечения хронического гепатита
C
-
Начало лечения - большие дозы Интрона A (5 или 6 млн МЕ) с
ежедневным введением препарата в течение 2-4 недель
-
Увеличение начального периода лечения большими дозами до 3 и
более месяцев, в комбинации с
Ребетолом, не менее 1 года
Ежедневное введение Интрона A при снижении начальной дозы (3
млн МЕ)
Продолжительность лечения Интроном A не менее 1 года
|
При учете прогностических факторов благоприятного ответа
на противовирусную терапию (женщины до 40 лет, имеющие ХГC без признаков
цирроза, уровень виремии менее 3,5 x 106 копий/мл и 2 или 3 генотип
HCV) получили устойчивый ответ у 79% больных при проведении
комбинированной терапии Интроном A и Ребетолом в течение 12 мес.
Эффективность и преимущества ежедневного режима введения ИФНa с началом
лечения в больших дозах отмечена также при проведении монотерапии Интроном
A, что позволило в ряде случаев добиться успеха в 46,6-77,5% случаев. Основываясь на этих данных, шла разработка
препаратов ИФНa, способных длительно удерживаться в организме в высоких
концентрациях.
Метод пегилирования с присоединением инертного
синтетического вещества полиэтиленгликоля к молекуле интерфероном-2b, что
приводит к увеличению длительности периода полувыведения интерферона,
обусловил появление в клинической практике ПегИнтрона, обеспечившего новые
возможности в лечении ХГC. Препарат ПегИнтрон имеет целый ряд преимуществ
по сравнению с короткоживущими интерферонами: может вводиться один раз в
неделю, имеет более высокую противовирусную активность и меньшую
реактогенность. Использование молекулы полиэтиленгликоля массой 12 кД
позволило достичь баланса между более длительным периодом полувыведения и
максимальной противовирусной активностью. Гидрофильность молекулы
полиэтиленгликоля и способность связывать 2-3 молекулы воды приводит к
появлению "водяного облака" вокруг молекулы интерфероном-2b, что защищает
данный белок от иммунологической реактивности макроорганизма
, фагоцитоза, предотвращая его иммунное и неиммунное
разрушение.
Первичное лечение в течение 12 мес 1530 пациентов ХГC
ПегИнтроном в комбинации с Ребетолом показало значительные
преимущества данной схемы лечения (54% устойчивого ответа при применении
дозы ПегИнтрона 1,5 мг/кг в неделю) по сравнению с монотерапией Интроном A
в стандартном режиме (12% устойчивого ответа) или комбинированной терапией
Интроном A и Ребетолом (47% устойчивого ответа).
Пациенты, инфицированные HCV 1 генотипа, также имели
высокий уровень устойчивого ответа (42%) при применении высоких доз
ПегИнтрона и Ребетола, а при генотипе 2 или 3 успех лечения отмечался у
80% пациентов ХГ C независимо от дозы ПегИнтрона - 0,5 мкг/кг, 1 мкг/кг
или 1,5 мкг/мг в неделю.
Анализ результатов рандомизированного исследования
показал зависимость устойчивого ответа от дозы препаратов, рассчитываемых
на массу тела. Оптимизация лечения с использованием ПегИнтрона в дозе 1,5
мг/кг веса и Ребетола в дозе более 10,6 мг/кг веса на протяжении 12 мес
позволила достичь устойчивого вирусологического эффекта противовирусной
терапии у 61% больных ХГC и повысить эффективность лечения до 48% в группе
больных с генотипом 1b HCV.
Показания к противовирусной терапии в данном режиме
представлены ниже.
Эффект противовирусной терапии 10% в 1990-е годы
61% в 2000 г.
-Острый вирусный гепатит C - Да!
-ХГ C с нормальным уровнем АлАТ - Да?
-ХГ C умеренной степени активности - Да
-ХГ C высокой степени активности - Да!
-Компенсированный ЦП C - Да
-Декомпенсированный ЦП C -
Нет! |
Больным ХГC без лечения необходимо проводить
биопсию печени каждые 4-5 лет для оценки динамики фиброза в печени и
пересмотра показаний к противовирусной терапии.
Несмотря на модификацию молекулы ИФНa-2b с помощь
полиэтиленгликоля не отмечено роста побочных эффектов
противовирусной терапии. Основные противопоказания к противовирусной
терапии приведены ниже. |
Противопоказания к противовирусной терапии
хронического гепатита C:
-Декомпенсированный цирроз печени ;
-Сопутствующие тяжелые заболевания легких, почек,
сердечно-сосудистой системы, декомпенсированный сахарный диабет;
-Злоупотребление алкоголем ;
-Наркомания ;
-Аутоиммунный гепатит и выраженные вирусиндуцированные иммунные
нарушения ;
-Некоррегируемое заболевание щитовидной железы ;
-Цитопенический синдром (тромбоциты менее 100000, лейкоциты
менее 3000) ;
-Психические заболевания, в том числе в анамнезе, судорожный
синдром. |
При условии соблюдения правила 80/80/80 (на протяжении
80% всего времени лечения удается в 80% применять максимальную дозу
ПегИнтрона 1,5 мкг/кг и Ребетола более 10,6 мг/кг) стойкий
вирусологический ответ повышается до 72% для всех больных, достигая 94% в
группе ХГС 2 и 3-го генотипов и 63% при 1в генотипе ВГС
РНК.
Стойкий вирусологический эффект лечения в зависимости
от характеристики хронического
гепатита С
|
Устойчивый вирусологический ответ
(%) |
1,5 мкг/кг ПегИнтрона +
> 10,6 мг/кг Ребетола |
3 млн. МЕ Интрона А +
> 10,6 мг/кг Ребетола |
Включенные в
лечение |
> или = 80% полученного лечения * |
Включенные в
лечение |
Все больные |
61 |
72 |
47 |
57 |
ВГС генотип 2/3 |
88 |
94 |
80 |
91 |
ВГС генотип 1 |
48 |
63 |
34 |
42 |
ВГС генотип 1(более 2 млн. копий
РНК ВГС/мл) |
37 |
54 |
29 |
36 |
Таким образом, комбинация препаратов ПегИнтрон и Ребетол
открывает новые возможности лечения, увеличивая в 10 раз эффективность
противовирусной терапии хронического гепатита С, вызванного наиболее
распространенным в России вирусом гепатита С 1 в
генотипа. |